世界卫生组织麻疹减毒活疫苗意见书(2009年)

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1 背景 依据为各成员国提供卫生政策方面指导意见这一职责,世界卫生组织(WHO)就预防具有全球公共卫生影响疾病的疫苗及联合疫苗问题,发布一系列定期更新的立场文件。这些立场文件主要涉及大规模免疫规划中使用的、归纳各相关疾病与疫苗的基本背景信息,并总结了当前WHO内外众多专家的审阅意见,2006年以来,又得到WHO免疫战略咨询专家组的审核和认可。这些立场文件主要供各国公共卫生官员和免疫规划管理人员使用。本次修订的麻疹疫苗立场文件将取代20043月发表在WHO WER上的相应立场文

件。

1.1 流行病学 麻疹病毒具有很强的传染性,人类为唯一自然宿主。在疫苗前时代,>90%的人在10岁前都感染过麻疹,大多数有症状。麻疹病毒通过呼吸道分泌物雾化形成的气溶胶传播和直接接触传播。从暴露到出疹的潜伏期是1014d(范围是815d),病人从出疹前4d到出疹后4d有传染性。在热带地区,大多数麻疹病例在干燥季节出现,而温带地区多在冬末和早春多发。2001年,估计全球因麻疹损失的伤残调整寿命年(Disability-adjusted life yearsDALY>2300万。通过接种疫苗可预防麻疹,2007年全球麻疹减毒活疫苗(Measles attenuated Live VaccineMV)首剂(MV1)接种率达82%;估计20002007年,麻疹死亡人数从75万降到19.7万。然而,在一些基础卫生服务设施有限的国家,麻疹仍是导致死亡和伤残的重要原因。在通过接种MV大幅度降低麻疹发病率的国家,未维持这些地

区儿童的高接种率导致了麻疹的复燃。

 

1.2 病原体和疾病 麻疹病毒[麻疹病毒属(Morbillivirus),副黏病毒科(Paramyxoviridae]是包膜单链核糖核酸(ribonucleic acidRNA)病毒,数十年来全球仍保持单抗原结构,麻疹病毒基因组编码8种结构蛋白,包括融合蛋白(fusion proteinF)和血凝素(haemagglutininH)蛋白。感染后有持久免疫是因为有抗H蛋白的中和抗体。麻疹病毒基因测序显示,迄今为止全球共有23个基因型可以追踪病毒传播的轨迹。在潜伏期末,病人前驱症状表现为高热、咳嗽、卡他性鼻炎、结膜炎。典型的斑丘疹出现在其后的34d,常伴随3940的高热。出疹时,可在口腔黏膜观察到典型的灰白色柯氏斑。病人一般出疹后3d好转,710d痊愈。麻疹病人病情的严重程度取决于病毒的宿主和环境因素不同。<5岁儿童,生活在过于拥挤环境,营养不良(尤其是维生素A缺乏)、免疫功能紊乱(如晚期艾滋病患者),发生严重或致命性麻疹危险较高。发展中国家,低龄儿童的病死率达5%~10%。在工业化国家,尽管也可能有麻疹危重病例甚至死亡,但很少见。较常见的麻疹并发症包括中耳炎、喉气管支气管炎和肺炎。儿童病例中耳炎发生率为5%~15%,肺炎为5%~10%。发展中国家,尤其是婴幼儿可能会发生丢失蛋白的持续性腹泻。急性麻疹后脑炎发生率为1‰,亚急性硬化性全脑炎(subacute sclerosingpanencephalitisSSPE)的发生率为1/万~1/10万。

 

1.3 麻疹与维生素A A缺乏延迟麻疹病例康复,以及增加麻疹并发症的危险。另外,麻疹病毒感染可导致急性维生素A缺乏症和干眼症。因此,麻疹在非洲可能是儿童失明的主要原因。已经证实,麻疹治疗时采用两剂次维生素A有利于麻疹的康复。WHO现有的麻疹策略提倡给重症病例注射维生素A。建议诊断后立即注射大剂量的维生素A,并于次日再注射一次。根据年龄不同,推荐<6月龄婴儿剂量是5万国际单位(IU/d611月龄婴儿是10IU/d,≥12月龄儿童是20IU/d。如儿童有维生素A缺乏的临床症状(如比脱氏斑),则应在46周后注射第三剂。即使在麻疹不严重的国家,也应给所有麻疹严重病例注射维生素A

 

1.4 麻疹病毒感染与保护性免疫力 尽管抗H蛋白的中和抗体可有效预防麻疹病毒感染,一旦感染仍需要细胞介导的免疫反应来清除病毒。自然感染后,这种麻疹病毒免疫记忆可能长期持续,甚至可能持续终生,它包括持续产生麻疹特异性抗体和麻疹特异性CD4+CD8+T淋巴细胞的循环。虽然随着时间的推移,抗麻疹病毒抗体水平会逐渐降低,但再次发生麻疹病毒感染时,可引发体液免疫和细胞免疫反应以清除麻疹病毒。通常在出生后的69个月内,新生儿可以从母体被动获得的抗体保护下避免被麻疹病毒感染,但在这种情况下,偶尔也会由于感染剂量太大而发病。有时候,从未自然感染过麻疹、未接种过MV母亲的孩子也容易患麻疹。2 MV 已有多种MV可用,即有单价MV或与含麻疹成分疫苗(Measles-containing VaccineMCV),如风疹、流行性腮腺炎(腮腺炎)或水痘减毒活疫苗或者几种形式组合的联合疫苗。当使用麻疹-风疹联合减毒活疫苗(MeaslesRubella Combined AttenuatedLive VaccineMR)、麻疹-腮腺炎-风疹联合减毒活疫苗(MeaslesMumpsRubella Combined Attenuated Live VaccineMMR)或者麻疹-腮腺炎-风疹-水痘联合减毒活疫苗(MeaslesMumpsRubellaVaricella Combined Attenuated Live VaccineMMRV)时,各组分的保护性免疫应答及疫苗相关副反应均与单价MV相当。

 

2.1 疫苗毒株和特征 大多数MV来自1954年恩德斯和皮布尔斯郡分离的埃德蒙顿(Edmonston)麻疹病毒株。来自原 Edmonston分离株且已了解清楚的疫苗株包括Schwarz株、Edmonston-zagreb株和Moraten株。这些疫苗株自20世纪60年代以来都在广泛使用。所选基因的序列分析证明了这些毒株之间差异很小(<0.6%)。非埃德蒙顿毒株[如:CAM-70TD-97Leningrad-16Shanhai-191S191,沪191]的疫苗都显示较大的序列变异度。由于就疫苗效果和不良反应来看,无论是以单抗原或者MCV使用,这些减毒疫苗之间无显著差异,因此都同样可预防所有麻疹野病毒基因型。国际上MV是安全、有效的,可在免疫规划中交互使用的。MV病毒的人与人之间传播无记载。使用前,用无菌稀释液将冻干MV重溶。每剂0.5ml包含疫苗病毒≥1000感染单位;当作为MCV与腮腺炎疫苗和/风疹疫苗联合使用时,也是如此。MV可含山梨醇和水解明胶作为稳定剂,也有少量的新霉素,但不含硫柳汞。总的来说,建议冻干MV储存于冷藏条件下。但在-70-20条件下可长期保存。稀释液不可冻结,但在重溶之前必须是冷却的。MV201h后疫苗效力约降低50%,而在371h后疫苗效力几乎全部丧失。MV对日光也十分敏感,因此需要将其保存在有色玻璃瓶中;在疫苗重溶后,疫苗必须贮存在28暗处,并在6h内使用。MV一般皮下注射,但肌肉注射也有效。

 

2.2 MCV的免疫应答 尽管血清抗体滴度一般较低,MV诱生体液和细胞免疫的应答与自然感染后的应答相似。在母亲接种过MV的婴儿中检测发现,他们的母体抗体平均滴度低于母亲自然感染过的婴儿抗体水平。预防接种后,麻疹特异性IgM抗体可在血中检出,IgA抗体可在黏膜分泌物中检出,IgG抗体可在血中存在多年,预防接种能产生特异性CD4+CD8+T淋巴细胞。抗H蛋白和F蛋白的抗体能中和病毒,与预防接种MV后的保护作用密切相关。采用蚀斑减少中和试验(Plaque Reduction Neutralization TestPRNT)检测的中

和抗体被认为是保护作用最可靠的(保护水平>120mIU/ml)。但是在很多实验室,免疫评价是以酶免疫法测定结果为基础。像野毒株一样,MV对细胞介导免疫应答起激发和抑制作用,在接种疫苗后,这种抑制仅持续几周,但是无害的。由于免疫系统不成熟和母体中和抗体存在,所以≤6月龄婴儿接种MV往往不能诱生免疫力。全球大规模研究结果显示,接种1剂· 570 · CHINESE JOURNAL OF VACCINES AND IMMUNIZATION Vol.15 No.6 2009MV89月龄婴儿,其平均抗体阳转率为89.6%(四分位数间距为82%~95%);1112月龄儿童的平均阳转率为99%(四分位数间距为93%~100%)。高亲和力抗体应答的产生对于形成保护作用有重要意义。在6月龄或9月龄接种的儿童,比12月龄接种的儿童产生的麻疹亲和力抗体水平低。研究显示,对接种1剂无应答儿童进行复种,几乎全部产生免疫应答(阳转率中位数97%;四分位数间距为87%~100%)。对于之前有抗体的人来说,复种不能产生足够的病毒复制来提高抗体浓度。尽管疫苗诱导抗体滴度下降一段时间甚至检测不到,但免疫记忆仍然存在,一旦感染了麻疹病毒,大多数接种过的人可产生保护性免疫应答。

 

2.3 疫苗有效性和保护的持久性 大规模预防接种对麻疹发病率的影响是有记载的,大量研究证实了MCV的有效性。由于MV是有效的,因此对照组中不接种疫苗就违背了伦理,所以在这一领域中很少有随机对照试验。几位研究者发现接种MV后,中和抗体长期存在(2633年)并具有持久的保护作用。但在缺少因麻疹暴露而产生自然免疫强化的情况下,尚未明确只接种一剂MV是否对所有人都产生终生保护。采用IgG亲和力试验区分第一次和第二次免疫失败后,发现可能发生二次免疫失败,但这种情况非常少见。另一方面,对一些学校的麻疹爆发以及国家和孤岛再现爆发的研究显示,免疫力下降不是一个重要危险因素。

 

2.4 接种策略 麻疹的预防接种策略和分配政策各国有很大不同。在扩大免疫规划的早期,推荐只接种一剂MCV。但9月龄接种10%~15%的儿童发生初免失败,说明这个策略不足以预防麻疹爆发。从2008年以来,193个成员国中192个提供两剂MV的免疫策略;132个国家使用常规两剂次的免疫程序:其中49个国家开展定期全国性的强化免疫(Supplementary Immunization Activities,简称SIAs);39个国家开展补种一剂的工作;44个国家只采用两剂常规接种。共60个国家采用首剂常规预防接种加上定期的SIAs。第一剂MCVMCV1)和第二剂MCVMCV2)接种策略及时间安排各国不同。一般来说,长期开展免疫规划的国家在年龄稍大时提供了两剂预防接种,并采用常规免疫服务来分配疫苗。缺少卫生资源的国家使用SIAs来进行MCV2接种。这是因为SIAs主要针对常规免疫未覆盖的儿童。由于各国麻疹发病率、控制麻疹目标(如降低死亡率和消除麻疹)、卫生服务资源、覆盖不同年龄儿童的能力等方面不相同,导致MV免疫程序也不同。早期的证据显示,阻断麻疹病毒传播的SIAs可能对麻疹爆发过程无实质性影响,但最近的研究显示,在一些地区,尤其是预防接种开展的早,覆盖的年龄范围大,覆盖率高的地区,那么预防接种可通过降低发病率和传播来控制MV爆发。MV单独使用或与其他疫苗(如MR或者MMR)联合使用,均能产生对麻疹同样的保护力。当MCV采用联合疫苗或者同时与其他疫苗在不同部位接种,例如白喉疫苗、破伤风疫苗、百日咳疫苗、流感嗜血杆菌疫苗、脊髓灰质炎(脊灰)疫苗、VubV、乙型肝炎疫苗、七价肺炎球菌结合疫苗,每种成分的免疫原性和反应性不变。同样有数据显示,MV、黄热病疫苗、流行性乙型脑炎(乙脑)疫苗可以同时在不同部位接种。但因发现乙脑疫苗与MV同时接种后,MV的应答有轻微降低,因此鼓励进一步研究二者同时接种对麻疹疫苗效果的影响。一般来说,活疫苗同时或者间隔四周接种。但口服脊灰减毒活疫苗例外,可以在MV接种前后都可以,对两种疫苗效果都无影响。

 

2.5 麻疹疫苗与人类免疫缺陷病毒(Human ImmunodeficiencyVirusHIV WHO全球疫苗安全咨询委员会(Global AdvisoryCommittee on Vaccine SafetyGACVS)对MV的安全性和免疫原性进行了系统性回顾和Meta分析,结果显示,HIV阳性儿童接种后产生严重不良反应的危险不高于未感染儿童。对接种后麻疹抗体滴度的血清学分析显示,接种MV对有HIV感染和无感染的6月龄儿童具有同样的保护水平[相对危险度(Relative RiskRR]1.0595%可信区间(Confidence IntervalCI)为0.831.34;异质性检验,I265.7%;P=0.054)。HIV感染的9月龄儿童(包括出现或未出现艾滋病临床症状)接种后,产生应答人数低于无HIV感染的儿童(RR=0.7995CI0.61~1.02:异质性检验,I281.5%;P=0.005)。两个研究提示,HIV感染儿童抗体应答比未感染儿童降低的更快。高效抗逆转录病毒疗法(Highly Active Antiretroviral TherapyHAART)对MV应答的影响还缺少相关数据,比较接种的儿童与未接种的HIV感染儿童的可能性也有限。临床有效性数据仍很少。基于这些研究,GACVS发现,无证据支持修改WHO对无症状HIV感染儿童的免疫策略。

 

2.6 不良反应 MV接种后的不良反应通常是轻度且暂时性的。接种后24h内可能出现接种部位的轻度疼痛和压痛,有时伴随有发热和局部淋巴结肿大。在接种疫苗后约712d>5%的MV受种者可有至少39.4发热12d。发热有时可能会引起热性惊厥(发生率1/3000)。约2%受种者发生暂时性的皮疹。约1/3万的受种者可出现血小板减少性紫癜。除了过敏反应外,不良反应很少在接种MCV2后出现。对疫苗成分包括新霉素、明胶稳定剂、山梨醇的过敏反应可能出现,发生率为1/10万。虽然接种首剂MMRV710d,儿童的惊厥发生率高于分别接种MMRVubV的儿童两倍(9/万),但与单抗原MV一样,接种MMR MMRV后不良反应大多是轻型和暂时性的,很少可以观察到风疹、腮腺炎或者水痘的症状。不同国家进一步研究显示,接种MCV不会增加患神经系统后遗症和格林-巴利综合征的危险。同样,无足够的证据证明MV是炎性肠病或者自闭症的一个危险因素。研究的样本量满足发现罕见关联所需的统计学把握度。

 

2.7 适应证、注意事项和禁忌证 MV应该作为国家免疫规划给所有无禁忌证的婴幼儿和儿童接种。MV也应给可能对麻疹易感和/或接触麻疹危险性较高的青少年和成人接种(如要去麻疹流行国家旅游的人)。卫生保健机构多次的麻疹爆发,既影响卫生人员也影响患者,因此对卫生人员接种MV很重要。注射免疫球蛋白或其他含抗体的血液制品可能会干扰对MV的免疫应答,因此在注射血液或血液制品后,接种MV应推迟311个月,视麻疹抗体剂量而定。接种MV后,尽量在2周后注射此种血液制品。不认为同时发生的轻度感染是禁忌证,但如病人有高热或者其他严重疾病不应该接种。理论上无论是单抗原的MV还是其他联合疫苗,不应给孕妇接种。HIV感染早期不是接种MV的禁忌证。对新霉素、明胶或疫苗其他成分有过敏史的人不应接种。而且,由于先天性疾病、严重的HIV感染、晚期白血病或淋巴瘤、严重恶性病或大剂量类固醇、烷化剂或抗代谢物治疗而导致严重免疫缺陷,也是接种MV的禁忌证。

 

2.8 MV预防接种的成本效益 接种MV是成本效益最高的公共卫生干预措施之一。在拉丁美洲,采用常规接种与强化免疫的高覆盖率(95%)与只有常规接种的中等覆盖率(85%)相比,也节约了成本。两剂常规免疫或者两剂常规预防接种加上SIAs,在美国和加拿大都有有良好的成本效益比(>1)。常规接种覆盖率低的地区,通过SIAs或者流动扩大服务来接种MV,结果显示,与只进行一剂次常规免疫接种相比,预防每个增加的病例花费<100美元。在非洲和东南亚国家的研究显示,儿童卫生干预项目中增加MV有很高的成本效益。一般来说,提供两剂次MV的措施,无论使用何种提供方式,都具有很高的成本效益。3 WHO关于MV意见书 推荐给无MV禁忌证的所有易感儿童和成人接种MVMV是国际公认的安全有效的,廉价的,并可提供持久的保护力,可在免疫规划中交互使用。两剂次MV覆盖所有儿童应是所有国家免疫规划的标准。免疫规划的最优先策略仍是及时(在母体抗体消失后尽快接种)接种MV1MV2接种是在免疫程序中采用常规服务接种,还是定期在规定年龄组进行大规模群体接种(SIAs),取决于哪个策略能达到更高的覆盖率。确保每个儿童能接种两剂MV2就需要增加在两剂次的接种记录和监测系统方面的投入,包括接受SIAs的时间。既然所有地区的人口免疫比例需要>93%~95%才能预防麻疹流行,那么达到和维持高覆盖率仍是有效控制麻疹的基础。覆盖率的目标取决于各国控制疾病的目标。对旨在降低麻疹死亡率的国家,免疫覆盖率应≥90%,每个地区应≥80%。目标是消除麻疹的国家,每个地区的两剂MV接种率应≥95%。在2005年的世界卫生大会上,所有成员国都支持全球免疫展望和战略(the Global Immunization Vision and Strategy, GIVS)框架中提出的目标:到2010年全球麻疹死亡率比2000年降低90%。尽管全球无消除麻疹的统一目标,但WHO4个地区(美洲、欧洲、东地中海、西太平洋)已将阻断本土麻疹病毒传播作为其地区目标。在美洲地区,通过积极实施控制策略已经消除了麻疹。在全球范围内,重点是在那些承受全球大部分麻疹负担的发展中国家加强麻疹控制。3.1 MCV1接种的最佳时间 在麻疹流行并且婴幼儿因麻疹死亡危险仍然很高的国家,应在9月龄接种MCV1。及时接种MCV,对于确保在幼年的易感时期就获得最佳保护力有重要意义。因为很多麻疹病例发生在>12月龄未接种的儿童中,所以MCV1的常规接种不应只局限在912月龄儿童。应利用儿童与卫生服务接触的每一次机会,为所有≥12月龄的未接种儿童提供MCV1接种。在麻疹发病率低(即几乎消除麻疹的国家)且婴幼儿患麻疹的危险较低的国家,应利用12月龄较高的血清抗体阳转率,在12月龄接种MCV1MCV1的接种年龄从9月龄改到12月龄是更合理和必要的政策调整。但在实施前,政策的制定者应参考当地接种 MV的实际年龄、12月龄的预期覆盖率(与9月龄相比)以及年龄别麻疹发病率。同样,也应回顾9月龄接种MV的免疫原性和有效性(与12月龄相比)。

 

3.2 定期SIAs的间隔时间 在卫生系统功能中等或较差的国家,定期的MVSIAs是保护无法得到常规免疫服务儿童的一项有效策略。在社区,SIAs能快速增加人群免疫从而阻断麻疹病毒传播(即实现群体免疫)。由于麻疹爆发的危险是由累积的易感人群比例决定,因此应使用免疫覆盖率的数据来监测易感人群的累积,在接种前学龄前易感儿童的数量达到一个出生队列之前,开展后续的SIAs。这个方法有效并能非常准确的预防大规模爆发。

 

3.3 常规MCV2的介绍 采用准确方法测量([如:实施的以人口为基础的监测或者WHO/联合国儿童基金会(UNICEF]的方法],全国MCV1的覆盖率连续3年持续≥80%的国家,应把MCV2加到常规免疫程序中。一般来说,不满足上述标准的国家应当优先提高 MCV1的覆盖率,开展后续高质量的SIAs,而不是把MCV2纳入常规免疫程序。既然增加的常规MCV2仅包含一个出生队列并且达到高覆盖率需要时间,因此国家不应中断定期的SIAs。常规的MCV2接种后,应继续监测易感人群的积累,在学龄前易感儿童数量达到一个出生队列的数量之前,应开展SIA。美洲区的经验显示,消除麻疹可通过MCV1的高覆盖率和定期高质量的SIAs实现。因此,控制麻疹传播并非必须增加MCV2的常规接种。但一个国家可能决定在常规免疫程序(持续SIAs时)中增加MCV2,基于以下原因:①减缓易感儿童的积累并延长 SIAs之间的间隔;②降低国家对SIAs的依赖,如果只采用常规两剂次接种程序就能够维持人群高免疫力(>93%),最后可以停止SIAs;③在出生第二年建立健康儿童的随访,便于与其他常规预防接种结合起来[如白喉-破伤风-百日咳联合疫苗(DiphtheriaTetanusPertussisCombined VaccineDTP)加强免疫];也便于与其它卫生干预措施如驱虫、分发蚊帐、注射维生素A等相结合。在常规接种MCV2之前,国家应决定接种此剂次的合理时间,为个人(例如预防接种卡)和卫生系统(例如接种登记表)建立记录系统,培训卫生人员以确保接种程序的及时和对未接种人员的追踪。

 

3.4 MCV2 常规接种的最佳时间在麻疹持续流行、且采用9月龄接种MCV1的国家,应在1518月龄接种常规MCV2MCV1MCV2的最小间隔是1个月。在出生后第二年给儿童提供常规MCV2能降低易感儿童的累积率和麻疹爆发的危险。在麻疹低发病率(即几乎消除麻疹)的国家和在12月龄接种MCV1的国家,接种MCV2的最佳时间是根据达到MCV2最大覆盖率,从而达到最佳群体免疫效果来决定,1518月龄儿童MCV2的接种有助于确保早期保护并降低易感儿童的累积,也便于与其他常规免疫相结合(如一剂次的DTP加强免疫)。如果MCV1覆盖率高(>90%)并且学生入学率高(>95%),入学时接种常规MCV2可以达到高覆盖率,是预防学校爆发的一种有效策略。

 

3.5 停止后续SIAs的标准 对于依靠定期SIAs达到高接种率的国家(采用准确方法测量得到的),全国的MCV1MCV2覆盖率至少连续三年>90%~95%,才可停止SIAs。在停止SIAs之前,应由全国委员会(如全国免疫咨询委员会)审议通过。委员会应考虑:全国和地区MCV1、常规MCV2SIAs覆盖率的历史数据,免疫人群的特征,估计无SIAs情况下易感人群的累计率,麻疹流行病学和麻疹监测系统的情况。如缺少足够的数据,或有数据显示停止SIAs可能导致人群接种率降低到群体免疫标准(9395%)以下,则SIAs应继续进行。在不可能实现全国范围的SIAs(如国内动乱、政局不稳定或者财政紧缩)的地区,可开展地方的SIAs来降低易感人群的积累。无论何种策略或者免疫程序,MCV1MCV2的接种都应该记录在儿童的预防接种卡以及预防接种登记本中。在儿童入学时应查验MV接种史,缺少第2MV接种的儿童应补种。

 

3.6 HIV阳性个体的MV接种 由于麻疹合并晚期HIV感染的病人病情较严重,应给易感的无症状的HIV阳性儿童和成人进行常规接种。出现症状的HIV感染者,如果无严重的免疫抑制,根据惯例应接种MV。在HIV感染和麻疹的高发地区,MCV1应尽早在6月龄接种。

根据国家免疫程序,也应给这些儿童接种两剂MV

 

3.7 爆发应对 为了控制麻疹爆发的影响,WHO鼓励早期监测、彻底评估严重传染病的危险度,快速应对,包括扩大MV的接种。区域具代表性的爆发协调委员会,应根据当地水平来决定接种的种类。为保护爆发期间高危患者,接触2d内接种MV可改变麻疹临床病程或甚至预防临床症状。有MV禁忌证的人,在接触35d内注射免疫球蛋白可有相似的良好效果。

 

3.8 疫苗安全性监测 严谨的安全性监测仍是免疫规划的重要组成部分。WHO发布了指南,主要帮助发展中国家设计和实施安全性监测系统。SIAs期间的安全性监测经验也为各个国家提高安全性监测提供了难得的机会。

 

[WHO. Measles Vaccines: WHO Position Paper. WER, 2009, 8435: 349-360. 姜柯羽、马超编译,殷大鹏校]

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